设计中药制剂成型工艺，并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂“过程控制”提供支撑。
[关键词]药品质量源于设计（QbD）；成型工艺；物理属性表征；相关性
“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”（QbT）到“重在生产”（QbP），直至现在的“药品质量源于设计”（QbD），药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDA对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范（cGMP）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。
中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。且对所生产的对象即药材、中药制剂原料的产品属性和可生产属性不够了解，对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。
在中药制剂成型生产过程中，影响生产过程和制剂质量更多的是制剂原料的理化特性和工艺条件，因此，可以把制剂原料的理化性质认作为“产品属性”，将研究产品属性、成型工艺与最终制剂质量之间的关联性作为研发中药制剂产品的基本理念，在透彻了解他们之间的关系并且建立预测模型的基础上全面设计、开发中药新药制剂。
1 了解制剂原料物理属性并加以表征
对所生产的产品，必须充分了解所生产对象的产品属性。由于制剂成型主要和制剂原料的物理属性有关，且由于中药制剂原料大多为多组分的混合物，其化学属性往往难以描述。因此，关于建立制剂原料属性与成型工艺、产品质量的关联性的研究，主要从物理属性方面考虑。
大多数中药制剂仍主要以中药材、中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体（药材粉末、浸膏粉或提取物）、半固体（流浸膏）、液体（中药提取液）3种形态。中药制剂原料（浸膏粉）、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴，中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此，可以把中药制剂原料分别视为属于粉体学的研究对象（浸膏粉、颗粒等）和流变学的研究对象（流浸膏、提取液等），借鉴粉体学和流变学的基本理论将可能与制剂质量相关的制剂原料多种物理性质表征为具体参数，从而为建立制剂原料物理属性与工艺过程、制剂质量关系模式奠定基础。
如吸湿性（hygroscopicity），大多数中药制剂原料极易吸湿，吸湿后的粉末能诱发出较强的黏性，继而润湿成团或形成块状物，不仅影响物料的流动性和稳定性，而且还会粘附在制药设备表面，给制剂成型过程带来困难。吸湿性的表征参数通常有平衡吸湿量（equilibrium moisture content）、临界相对湿度（critical relative humidity，CRH）。其中平衡吸湿量只能反映到达平衡吸湿点时，物料吸湿的总量，但不能反映物料吸湿的过程特征；临界相对湿度，主要提供研究与生产时的适宜工作环境。因此，笔者借鉴《欧洲药典药品标准编写技术指南》（第3版）收载的吸湿性试验方法，结合制剂原料的吸湿速度和程度参数，对中成药制剂及制剂原料的吸湿性进行表征和界定，具体方法如下。
取干燥的具塞称量瓶，于25 ℃相对湿度80%的条件下吸湿24 h，精密称定质量（m1）。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1 mm，精密称定质量（m2）。
将称量瓶敞口，在上述恒湿条件下分别于0.5，1，2，3，6，9，12，24 h精密称定质量（mt）。
计算吸湿增重率，以时间为自变量，吸湿增重为纵坐标，绘制吸湿-时间曲线，并进行二项式拟合得吸湿方程w=at2+bt+c，式中w为吸湿增重，t为时间，a，b，c分别为常数。则吸湿初速度为b，吸湿加速度为2a。增重率=（mt-m2）/（m2-m1）×100%。
吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定。根据笔者对几十种中药制剂及制剂原料的初步研究，可将中药制剂、制剂原料初步分为潮解、极具吸湿性、有吸湿性、略有吸湿性、无或几乎无吸湿性等5个类型，并确定相应的特征参数范围。①潮解：吸收足量水分形成液体。②极具吸湿性：吸湿增重不小于15%。第Ⅰ亚类：吸湿初速度1.9～2.8或吸湿加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亚类：吸湿初速度1.3～1.9或吸湿加速度≥-0.16。③有吸湿性：吸湿增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亚类：吸湿初速度1.2～1.9或吸湿加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亚类：吸湿初速度0.1～1.2或吸湿加速度-0.04～0。④略有吸湿性：吸湿增重小于2%但不小于0.2%。⑤无或几乎无吸湿性：吸湿增重小于0.2%。
又如黏性（viscosity），许多中药固体制剂原料本身具有一定的黏性，特别在吸湿后更容易诱发较强黏性，使粉体粘结成团，且易粘附于器壁表面，影响物料的流动性和稳定性。因此，黏性对中药固体制剂原料的制剂过程和制剂质量有很大的影响。中药固体制剂原料的黏性表征方法可借鉴土壤研究领域黏聚力（cohesive force）的概念。黏聚力的大小取决于制剂原料粒子间的各种物理化学作用力，包括库伦力（静电力）、范德华力、胶结作用等，也是物料抗剪强度的力学指标。在土壤研究领域常运用直剪仪测量土壤的黏性，其设备及原理如下所述：仪器由机架底座uh（包括下剪切环）、上剪切环（包括竖向加载的盖子，即传压板）以及垂直加载系统、水平推杆、传力顶针和测量系统组成，见图1。水平和竖直应力分别由2个手动油泵通过2个油压千斤顶施加，水平位移用百分表读数测得，千斤顶施加的压力由压力传感器标定后从压力表中读出。剪切环内装待测样品，从而假定剪切环上、下2部分的相对位移完全取决于样品上、下两切平面之间的摩擦作用。将测得的抗剪切强度值对垂直压力进行直线回归，截距即为待测样品的黏聚力，并以黏聚力表征样品的黏性。
中药制剂原料性状与土壤相类似，其黏性范围与直剪仪的测定范围基本吻合。因此可直接套用土壤黏性测定的方法进行测量。具体操作如下：取制剂原料约50 g加至直剪仪的剪切盒中，在400 kPa垂直压力预压5 min，然后分别记录垂直压力50，100，200，300，400 kPa下的测力环读数R，平行测定3次。计算抗剪强度（S=R×A，A为测力环系数189.4 kPa·mm-1）。以抗剪强度为纵坐标，垂直压力为横坐标，绘制抗剪强度与垂直压力关系曲线，线性回归所得直线在纵坐标上的截距即为粉体黏聚力。
作为固体物料，还有许多物理属性，如流动性、粒径、压缩成形性等。
2 加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究
QbD的描述之一是产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。因此，在了解制剂原料基本物理属性的基础上，可以一种成型工艺和一种剂型作为研究模型，开展制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究，找出他们之间的相关关系，从而可以达到如下目的：①预测成型工艺过程中哪些环节中可能会出现什么样的问题；②从研究过程中找出影响制剂成型工艺过程及产品质量的主要因素以及这些影响因素的程度，从而找到影响工艺过程和产品质量的关键可控点；③合理设计成型工艺，确定工艺参数提供坚实的理论依据。
这种相关关系研究，可以帮助研究者目前在中药成形工艺摸索的过程中，摆脱主要依靠经验、没有具体数据和理论支撑的困惑，也为今后中药制剂的生产进入过程可控阶段奠定研究基础。
挤出滚圆法制备的微丸具有表面光滑、粒度分布窄、圆整度高、流动性好、脆碎度低且生产效率高等优点，但目前中药微丸载药量普遍较低，一般在10%～40%，是挤出滚圆法在中药微丸生产中应用较少的主要原因。目前对中药微丸的研究多集中在处方或工艺的优化研究，对其制剂原料的物理性质和成型工艺、微丸质量相关性的研究较少。笔者采用物性测试仪对挤出滚圆法制备微丸中软材的物理性质进行了多参数表征[4]。样品置于样品杯中，探头通过上下移动对其进行压缩测试。实验中采用的质构曲线解析法 （texture profile analysis， TPA） 是通过2次穿冲（bite） 完成对样品的测试，每次穿冲过程均包含下压 （compression） 和收回（withdrawal）2个阶段，其运动轨迹是：探头从起始位置开始，先以一速率压向测试样品，接触到样品的表面后再以测试速率对样品进行压缩一定的距离，而后返回到压缩的触发点，停留一段时间后继续向下压缩同样的距离，而后以测后速率返回到探头测前的位置，实验代表图像见图2，对其曲线进行分析计算得各参数的定义见表1，包括硬度（hardness， Ha）、黏附性（adhesiveness， Ad）、弹性（springness， Sp）、内聚性（cohesiveness， Co）、咀嚼性（chewiness， Ch） 和回复性（resilience， Re）。
实验进一步研究了上述软材的可压缩性参数与微丸成型性的相关规律[5]。以乳糖和3种不同黏度的羟丙基甲基纤维素（HPMC）为模型药物，分别与4种不同产家的进口微晶纤维素（MCC）按不同的比例混合，另取4种中药浸膏粉（药材经水提取、喷雾干燥、过80目筛即得）与1种国产MCC按不同的比例混合，每一个混合物在5种加水量条件下进行软材制备，共120个处方，分别将其置于挤出机中挤出，筛网孔径0.6 mm，挤出转速60 r·min-1。将上述制得的挤出物一部分置于滚圆机中，在相同的工艺条件制备中药微丸。所制备的微丸按照如下标准分为5类：①短枝或棒状，占全部微粒的比例大于50%；②哑铃形或双球形，占全部微粒的比例大于50%；③圆球形，占全部微粒的比例大于50%；④不规则形状（粘壁）或大球，占全部微粒的比例大于50%；⑤细粉：占全部微粒的比例大于50%。另一部分置于物性测定仪的载物盘上，采用触发力为1 500 g的TPA对其进行物理性质的检测。将120个处方软材的压缩性参数进行标准化后，采用Weka软件的交叉核实法对数据进行进一步的分析，以软材物理性质作为输入变量，以微丸形态分类作为输出变量，可得到一个理想的决策树，见图3。从结果可以看到，以Ha/Sp为一级分类指标，Ch为二级分类指标，Re为三级分类标准可将软材分为 5 类，其对软材分类（class）及微丸形态分类（type）的正确率达 95.83%。
实验还采用国产MCC和单味中药、中药复方制得的不同载药量处方对上述规律加以验证。其中单味中药8种、加水量4个、载药量3个；复方2种、加水量4个、载药量2个，共得处方8×4×3+2×4×2=112个，其判别正确率为89.3%，说明软材的压缩物理性质与微丸成型性间的规律在一般情况下可能适用于不同载药量下的不同中药提取物。该研究建立了软材压缩性质与微丸成型性的相关规律，即通过测定软材的压缩物理性质，可预测所制备微丸的成型性。当然上述规律在特定的工艺条件下建立的，没有考虑处方工艺因素、软材物理性质及微丸成型性之间的相互影响，是否具有普适性，还需要进一步研究。
中药颗粒剂由于制备工艺简单，服用方便，是中药固体制剂中临床应用比例较大的一种剂型，目前多以湿法制粒方法制备，采用干法制粒技术制粒的方式较少，主要原因是物料容易产生黏轮现象或者由于胚片硬度不够而导致生产效率下降。笔者通过研究胚片硬度与干法制粒工艺条件、制剂处方之间的相关关系[3]，在分析滚压法干法制粒中影响颗粒得率的各种影响因素，如制剂原料物理属性对颗粒得率的影响、制粒工艺参数对颗粒得率的影响等的基础上，选择制剂原料物理属性中的流动性、黏性、压缩度及含水量作为影响因素，工艺参数中送料速度、滚轮压力、滚轮转速作为影响因素。每个因素选择3个水平进行正交实验设计，计算干法制粒后的颗粒得率。应用SPSS13.0软件对结果进行多元线性回归分析。以颗粒剂得率（Y）为因变量，休止角（X1）、压缩度（X2）、黏聚力（X3）、含水量（X4）、送料速度（X5）、滚轮转速（X6）、滚轮压力（X7）为自变量。回归方程为Y=0.886-0.006X1+0.555X2-0.005X3+1.251X4+0.000 2X5-0.019X 6+0.003X7。
从回归方程标准化回归系数的大小得知，制剂原料的压缩度、含水量以及滚轮转速对干法制粒影响最大。压缩度主要代表制剂原料的可压性，含水量在一定程度上反应了制剂原料的黏性。制剂原料的可压性差时，往往会导致干法制粒过程中胚片不成形，从而产生松片现象，制剂原料的黏性强则会出现黏轮、色差等现象。上述关系式的建立，试图可以通过测定制剂原料的物性参数和设置制粒工艺参数，来推测颗粒得率。通过调整工艺参数或通过改变制剂原料的物理属性进一步提高制粒工艺的效率，改善颗粒质量。
实现未来的中药制剂生产过程可控，就是从研究每一个工艺过程与产品质量相关性上着手。如已知中药片剂在压片过程中粉体必须经过压片机的压缩才能够成为具有一定强度的片剂，因此中药制剂原料在压缩过程中的形变机制、结合形式、弹性复原能力以及片剂生产中的压片机的机械性能如压力、转速以及片剂的制剂处方等必然对粉体的压缩性产生一定的影响。经研究发现，中药制剂原料粉体的物理性质与片剂的抗张强度之间存在相关性，其中黏性对片剂的抗张强度影响最大；压力较小时，黏性是影响片剂的成型性的主要因素等；这些数据与关系式的积累，是帮助研究者今后实现中药生产过程控制的基本要素和研究基础。
通过表征中药制剂原料物理属性，解析其物理属性、成型工艺与制剂质量之间的关系，不仅可以帮助研究者科学、合理地设计中药制剂成型工艺，还可以帮助研究者从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，节省研发费用等。基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的研究，还只是刚刚开始，很多研究模式还有待于进一步的开发。
中药制剂的研究开发历时时间不长，许多研究尚处于摸索阶段。随着科技发展的进程，以及对药品质量管理与控制要求的不断提高，中药产品的研发也一定要跟上国际药业界对制药行业要求的步伐。其关键是研发理念，应该根据中药制剂自身的特点，探索符合中药制剂研发与生产的研究模式。这些探索不仅可为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂过程可控提供研究依据。
[参考文献]
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Discussion on research and development of new traditional Chinese medicine
preparation process based on idea of QbD
FENG Yi*， HONG Yan-long， XIAN Jie-chen， DU Ruo-fei， ZHAO Li-jie， SHEN Lan
（Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）
[Abstract]Traditional processes are mostly adopted in traditional Chinese medicine （TCM） preparation production and the quality of products is mostly controlled by terminal. Potential problems of the production in the process are unpredictable and is relied on experience in most cases. Therefore， it is hard to find the key points affecting the preparation process and quality control. A pattern of research and development of traditional Chinese medicine preparation process based on the idea of Quality by Design （QbD） was proposed after introducing the latest research achievement. Basic theories of micromeritics and rheology were used to characterize the physical property of TCM raw material. TCM preparation process was designed in a more scientific and rational way by studying the correlation among enhancing physical property of raw material， preparation process and product quality of preparation. So factors affecting the quality of TCM production would be found out and problems that might occur in the pilot process could be predicted. It would be a foundation for the R&D and production of TCM preparation as well as support for the ″process control″ of TCMIs gradually realized in the future.
[Key words]quality by design； preparation process； characterization of physical property； correlation
doi：10.4268/cjcmm20141741
[责任编辑 马超一]